L—精氨酸/一氧化氮特點

    NOS以L—精氨酸和分子氧作為底物，還原型尼克醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）作為輔助因數提供電子，由黃素單核苷酸（FMN）、黃素腺嘌呤二核 苷酸（FAD）和四嘌呤傳遞電子，生成中間體對羥基L—精氨酸最終形成一氧化氮NO和L—胍氨酸，其中NOS是一氧化氮NO生成的限速酶，NOS的Km值 大約在0.1～1.0mmol/L。

   一氧化氮NO是一種自由基氣體（分子體積30D）。帶有不成對電子，即具有“順磁性”，很易溶於脂質中，易於跨膜擴散。在生理介質（包括血液）中半衰期為 10～20秒，體內活性濃度為1nmol/L～100 nmol/L。一氧化氮NO的化學性質非常活潑，能迅速與分子氧、超氧陰離子以及鐵、銅、鎂等發生反應。細胞內作用靶點為鳥苷酸環化酶（GC）的亞鐵原卟 啉上的鐵離子[1]，NO與鐵離子結合形成NO—heme—GC複合物使cGTP生成cGMP, cGMP濃度升高作為細胞內放大器及第二信使作用，啟動一系列蛋白激酶，調節二酯酶及離子通道而呈現各種生理功能。cGMP濃度升高又迅速降低細胞內游離 鈣濃度而使血管平滑肌鬆馳，血管擴張，血壓下降。在細胞外，一氧化氮NO與亞鐵血紅素和—SH鍵結合而失活，一氧化氮NO氧化生成的最終代謝產物是亞硝酸 鹽和硝酸鹽，二者量大致相等。

(a)神經傳遞物質或荷爾蒙等訊息物質在血液中循環並作用在血管的內皮  細胞層。圖中所示，訊息物質結合到內皮細胞表面的接收器上。

(b)與接收器結合後，活化了內皮細胞層，製造出NO。NO 氣體擴散並通透細胞膜進入血液及動脈管壁中。

(c)部分NO分子通過內皮細胞層到達平滑肌細胞，穿透至細胞內與guanylyl cyclase酵素結合並活化此酵素。

(d)當guanylyl cyclase被活化後，開始由GTP產生cyclic GMP Cyclic GMP，並發生連鎖反應以活化myosin（肌肉細胞中收縮構造的重要組成）。

(e)當myosin受到活化後，肌肉收縮絲滑動分開造成肌肉細胞放鬆，血管便舒張。

(f)乙醯膽鹼刺激血管內皮細胞產生─因子-NO，通過並活化肌肉細胞，引起放鬆。

    現已證明細胞內L—精氨酸濃度是內皮細胞中限制NOS的關鍵，同樣血管平滑肌誘導性NOS的限速步驟也是L—精氨酸的濃度。增加血液中L—精氨酸可誘導一 氧化氮NO釋放。Gold等證明L—精氨酸對正常犬主動脈無鬆馳作用，但如先用A23187之後，L—精氨酸可使其舒張，可能先用A23187消耗了內皮 中的L—精氨酸，使L—精氨酸向NO轉變的第一步成為限率性，再補充L—精氨酸後可使一氧化氮NO的合成增加。在培養內皮細胞中也觀察到只有實驗前將培養 液中去除L—精氨酸 24小時後再加L—精氨酸才能使一氧化氮NO的釋放增加，只加大培養液中L—精氨酸濃度並不能使一氧化氮NO釋放增加。另有研究表明，在內源性一氧化氮 NO前體L—精氨酸不足情況下供給外源性L—精氨酸有增強大鼠胸主動脈內皮細胞合成、釋放一氧化氮NO的作用[3] 。Castillo等人研究表明口服L—精氨酸可以補充肝細胞因尿素迴圈而喪失的L—精氨酸以供組織和末梢迴圈合成一氧化氮NO。除外源性L—精氨酸來源 外，體內還可以由胍氨酸再合成L—精氨酸，主動脈內皮細胞中胍氨酸可以再迴圈轉化為L—精氨酸，這一作用不依賴細胞外L—精氨酸的濃度。這一通路的存在對 於內皮細胞保持充分的L—精氨酸濃度而持久地合成一氧化氮NO具有重要意義。

高膽固醇的早期，一氧化氮NO就已降低，推測這是由於L—精氨酸/一氧化氮異常而致一氧化氮NO的基礎釋放減少，後者使高膽固醇家兔白細胞粘附於冠脈內皮增加。

已 有研究資料說明L—精氨酸/一氧化氮NO可以改善高膽固醇病人內皮功能，減弱因高膽固醇引致的家兔內皮粘附性，Wlof等人發現高膽固醇使血小板及內皮產 生的一氧化氮NO的活性及合成受影響，推測一氧化氮NO活性減弱是高膽固醇病人血小板聚集增加的原因，通過供給L—Arg可使病人血小板聚集恢復正常。此 外L—Arg對氧化型低密度脂蛋白所致的血管內皮損傷有保護作用[21]。這些研究提示改善L—精氨酸/一氧化氮，提高內源性一氧化氮NO活性可能是治療 高膽固醇的一個新思路。

總結：越來越多的研究資料提示，動脈粥樣硬化、血栓形成、高血壓、高膽固醇血症等許多心血管疾病的發病中，內皮L—精氨酸 /一氧化氮的通路不正常可能起明顯作用，補充L—精氨酸/一氧化氮可能克服L—精氨酸/一氧化氮通路不正常。進一步闡明L—精氨酸/一氧化氮的機制可望使 許多心血管疾病獲得新的治療方針。